SARS-CoV-2 pode bloquear a dor, abrindo novas possibilidades inesperadas para a pesquisa de medicamentos para alívio da dor


Crédito: br.freepik.com

Por Redação, em 22.09.2020

Imagine ser infectado por um vírus mortal que o torna imune à dor. Quando você percebe que está infectado, já é tarde demais. Você o espalhou por toda a parte. Descobertas recentes em meu laboratório sugerem que esse cenário pode ser uma das razões pelas quais as pessoas infectadas com o SARS-CoV-2, o vírus que causa o COVID-19, podem estar espalhando a doença sem saber.

A maioria dos relatos até o momento se concentrou em como o vírus invade as células através da proteína ACE2 na superfície de muitas células. Mas estudos recentes, que ainda não foram revisados ​​por pares, sugerem que há outra rota para infectar a célula que permite que ela infecte o sistema nervoso. Isso levou meu grupo de pesquisa a descobrir uma ligação entre uma proteína celular específica e a dor – uma interação que é interrompida pelo coronavírus. Nossa pesquisa foi agora revisada por pares e será publicada na revista PAIN.

Sou um cientista que estuda como as proteínas das células acionam sinais de dor que são transmitidos pelo corpo ao cérebro. Quando essas proteínas estão ativas, as células nervosas estão conversando entre si. Essa conversa ocorre em níveis ensurdecedores na dor crônica. Portanto, ao estudar o que causa a alteração da excitabilidade das células nervosas, podemos começar a desvendar como a dor crônica se estabelece. Isso também nos permite criar maneiras de silenciar essa conversa para amenizar ou interromper a dor crônica.

Meu laboratório tem um interesse antigo em desenvolver alternativas não baseadas em opióides para o tratamento da dor.

Conectando SARS-CoV-2 e dor

Você deve estar se perguntando como meu laboratório começou a investigar a conexão entre o SARS-CoV-2 e a dor. Fomos inspirados por dois relatórios preliminares que apareceram no servidor de pré-impressão BioRxiv que mostraram que as famosas proteínas espinho na superfície do vírus SARS-CoV-2 se ligaram a uma proteína chamada neuropilina-1. Isso significa que o vírus também pode usar essa proteína para invadir células nervosas, bem como por meio da proteína ACE2 .

No ano passado, cerca de seis meses antes da pandemia se estabelecer, meus colegas e eu estudamos o papel da neuropilina-1 no contexto da percepção da dor. Como a neuropilina-1, assim como o receptor ACE2, permitia que o espinho entrasse nas células, nos perguntamos se esse portal alternativo também poderia estar relacionado à dor.

Em circunstâncias normais, a proteína neuropilina-1 controla o crescimento dos vasos sanguíneos, bem como o crescimento e a sobrevivência dos neurônios.

No entanto, quando a neuropilina-1 se liga a uma proteína natural chamada fator de crescimento endotelial vascular A (VEGF-A), isso dispara sinais de dor. Esse sinal é transmitido pela medula espinhal aos centros superiores do cérebro para causar a sensação que todos conhecemos como dor.

Olhando para este quebra-cabeça – neuropilina-1 e VEGF-A e neuropilina e [proteína] espinho – nos perguntamos se havia uma ligação entre [a proteína] espinho e dor.

Pesquisas anteriores mostraram uma ligação entre o VEGF-A e a dor. Para pessoas com osteoartrite, por exemplo, estudos mostraram que o aumento da atividade do gene VEGF em fluidos que lubrificam as articulações, como o joelho, está associado a maiores taxas de dor.

Embora a atividade do gene da neuropilina-1 seja maior em amostras biológicas de pacientes com COVID-19 em comparação com controles saudáveis e a atividade do gene da neuropilina-1 esteja aumentada em neurônios sensíveis à dor em um modelo animal de dor crônica, o papel da neuropilina- 1 na dor nunca foi explorado até agora.

Em estudos in vitro feitos em meu laboratório usando células nervosas, mostramos que, quando a proteína espinho se liga à neuropilina-1, diminui a sinalização da dor, o que sugere que, em um animal vivo, também teria um efeito atenuante da dor.

Quando a proteína espinho se liga à proteína neuropilina-1, ela bloqueia a ligação da proteína VEGF-A e, assim, sequestra o circuito de dor de uma célula. Essa ligação suprime a excitabilidade dos neurônios da dor, levando a uma menor sensibilidade à dor.

Estrutura cristalina do domínio b1 da neuropilina-1 (superfície branca com local de ligação em vermelho) mostrando ligação de VEGF-A (esquerda), proteína espinho (meio) e inibidor da neuropilina-1 EG00229 (direita). Crédito: Dra. Samantha Perez-Miller, CC BY-SA

Do nebuloso COVID-19, um novo alvo da dor emerge

Se nossa descoberta — de que o novo coronavírus está atacando as células por meio de uma proteína associada à dor e desativando a proteína — puder ser confirmada em humanos, isso pode fornecer uma nova via para o desenvolvimento de drogas para tratar COVID-19.

Uma pequena molécula, chamada EG00229, tendo como alvo a neuropilina-1 foi relatada em um estudo de 2018. Essa molécula se liga à mesma região da proteína neuropilina-1 da proteína espinho viral e do VEGF-A. Então, eu e meus colegas nos perguntamos se essa molécula era capaz de bloquear a dor. Sim, durante simulações de dor em ratos. Nossos dados reafirmaram a noção da neuropilina-1 como um novo elemento na sinalização da dor.

Há precedência para direcionar a proteína neuropilina-1 para o tratamento do câncer: por exemplo, um ensaio clínico de Fase 1a de um anticorpo denominado MNRP1685A (conhecido pelo nome de produto Vesencumab) que reconhece e se liga à neuropilina-1 e bloqueia a ligação do VEGF. Isso era geralmente bem tolerado em pacientes com câncer, mas causava dor em vez de bloqueá-la.

Nossos estudos identificam uma abordagem diferente porque visamos o bloqueio da proteína VEGF-A que causa a dor, que resultou no alívio da dor. Portanto, nosso trabalho pré-clínico descrito aqui fornece uma justificativa para direcionar o sistema de sinalização pró-dor VEGF-A / NRP-1 em futuros ensaios clínicos.

A análise da estrutura da proteína do receptor da neuropilina-1 pode permitir a criação de drogas direcionadas a este local crítico que também controla o crescimento do axônio, a sobrevivência celular – além do alívio da dor.

Por exemplo, essas drogas direcionadas ao receptor de neuropilina-1 podem potencialmente bloquear a infecção viral. O teste de vários compostos candidatos, alguns deles na lista geralmente considerada segura do FDA, está em andamento pelo meu grupo.

Vírus sorrateiro, enganando as pessoas fazendo-as acreditar que não têm COVID-19. Mas, ironicamente, pode estar nos presenteando com o conhecimento de uma nova proteína, essencial para a dor. Duas estradas surgem na floresta à frente: (1) bloquear a neuropilina-1 para limitar a entrada do SARS-CoV-2 e (2) bloquear a neuropilina-1 para bloquear a dor.

Este artigo foi publicado originalmente no The Conversation por Rajesh Khanna, Professor de Farmacologia da Universidade do Arizona (EUA) e reproduzido aqui com permissões Creative Commons. Leia o artigo original.

Via: https://hypescience.com/sars-cov-2-dor/




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